Denna redovisning baseras huvudsakligen
på data från ESHRE Campus
Workshop 2002 och ETEP ? protokollet
enligt Berry et al. 1995.
Definition
Habituell abort definieras som tre eller fler
konsekutiva primära eller sekundära missfall
inom samma par. Uppfylls denna
definition föreligger indikation för utredning
och ställningstagande till behandling.
WHOs kriterier för missfall är abort
av ett embryo eller blighted ovum eller
foster vägande högst 500 gram. Av större
klinisk relevans är indelningen i tidig
abort, sen abort och prematur förlossning.
Incidens
Risken för missfall vid en klinisk graviditet
diagnostiserad med graviditetstest är cirka
15%. Vid konstaterad hjärtaktivitet med
ultraljudsundersökning är risken för missfall
cirka 7%. Habituell abort drabbar 1 ?
2 % av kvinnor i reproduktiv ålder.
Prognos
De viktigaste prediktiva faktorerna för
spontan abort är tidigare spontan abort och
ålder. Efter tre konsekutiva spontana
aborter är chanserna att föda ett levande
barn i en kommande graviditet cirka 55%
att jämföras med 85% för förstgravida.
Detta kan tala för specifika orsaker till
habituell abort. Utifrån kliniska studier
som är korrigerade för åldersfaktorn kan
sannolikheten för ett levande fött barn vid
2, 3, 6, 8 konsekutiva aborter i samma par
skattas till 60%, 55%, 25% och 15% resp.
Sannolikheten för spontan abort för en
patient med 0, 1, 2, 3 tidigare levande
födda barn kan skattas till 12%, 12%, 13%,
13% resp. Sannolikheten för spontan abort
hos en patient som tidigare haft 0, 1, 2, 3
tidigare spontana aborter kan skattas till
12%, 27%, 36%, 55% resp.
Klinik
Blighted ovum vilket innebär frånvaro av
fosterstruktur vid ultraljudsundersökning
och frånvaro av embryonal vävnad vid
histologisk undersökning, ses i cirka 75%
vid habituell abort. Denna incidens är förh
öjd jämfört med 50 ? 60% vid en första
spontan abort. Senabort, ofta orsakad av
uterina eller placentära faktorer snarare än
konceptionsdefekter eller kongenitala
missbildningar, är mindre frekventa vid
habituell abort. Patienter med habituell
abort har en ökad risk för obstetriska
komplikationer som vaginal blödning (30 ?
50 %), placenta previa (3%), prematur
förlossning (14 ? 21%), tillväxthämning
(14 ? 28%) och perinatal mortalitet (4 ?
12 %).
Etiologi, diagnostik och terapi
Hos kvinnor med habituell abort gäller att
förekomsten av en etiologisk faktor inte
säkert diagnostiserar orsaken till habituell
abort hos den enskilda kvinnan. Detta
innebär att diagnostik vid habituell abort är
en utvärdering av riskfaktorer. Den terapi
som är möjlig baseras på antagandet att
borttagande av riskfaktorer kommer att
förbättra prognosen. Hittills har orsaken till
46
habituell abort varit oförklarad hos 50% av
paren. Se Faktarutan ? modifierat ?The
Euro-Team Early Pregnancy (ETEP)? ?
utredning och behandling av habituell
abort. Den basutredning som kan rekommenderas
markeras i texten.
Anamnesfaktorer
Moderns ålder och fertilitet
Sambandet mellan ökad ålder för kvinnan
och risk för spontan abort beror huvudsakligen
på en ökad incidens av kromosomala
anomalier. Erfarenheter från äggdonation
talar för en korrelation mellan
äggdonatorns ålder och risken för spontan
abort. Den åldersrelaterade minskningen i
endometriets mottaglighet är av mindre
betydelse.
Subfertilitet är inte ovanlig hos patienter
med habituell abort. Kvinnor som har
utretts eller behandlats för infertilitet har
en ökad risk för spontan abort.
Obstetrisk anamnes
Morfologisk bedömning i form av
ultraljudsdata och PAD kan vara till hjälp
för att förstå mekanismen bakom habituell
abort hos vissa kvinnor. Blighted ovum
tyder på kromosomala faktorer hos oocyter
och/eller spermier eller konceptionsdefekt
medan förekomst av embryo eller foster
mer tyder på immunologiska-, uterinaeller
omgivningsfaktorer. Mikroskopisk
undersökning av chorionvilli kan erbjuda
tilläggsinformation för att differentiera
mellan kromosomala anomalier och
immunologiska faktorer.
Cytogenetiska faktorer
Kromosomala anomalier
För ett enskilt spontant missfall anses gälla
att förekommande kromosomala anomalier
i 95% bildas de novo under gametogenesen
eller den tidiga embryonala utvecklingen.
Vid spontan abort där paret har normal
karyotyp fördelas de kromosomala
anomalierna på autosomala trisomier 62%,
triploidi 13%, monosomi X 11%,
tetraploidi 9% och övriga 5%. Bland
trisomierna drabbas huvudsakligen
kromosom 16, 22, 21, 13 och 18.
Hos par med habituell abort och normal
egen karyotyp är panoramat av kromosomala
anomalier något förändrat med
autosomala trisomier 67%, polyploidi
19%, monosomi X 9%, translokationer 4%
och övrigt 1%. Bland de autosomala
trisomierna drabbas huvudsakligen
kromosom 15, 16, 22, 13, 21, 14 och 18.
Incidensen av kromosomala anomalier i
preimplantatoriska embryon är 70% hos
patienter med habituell abort jämfört med
45% hos kontrollpatienter. Hos kontrollpatienter
under 37 år ligger denna incidens
på 33%. Många av dessa embryon med
kromosomala anomalier utvecklas till
blastocyster. 25% av par med habituell
abort har 100% embryon med kromosomala
anomalier.
Om man vid utredning av habituell abort
finner normal karyotyp hos paret och nästa
graviditet åter slutar som spontan abort kan
cytogenetisk undersökning av abortmaterialet
vara ett sätt att få ytterligare
prognostisk information. Om man finner
en trisomi föreligger en ökad risk för
trisomi i kommande graviditet och
genetisk rådgivning är lämplig.
Ovanstående förhållanden kan tala för att
PGD (pre-implantatorisk genetisk
diagnostik) kan ha en plats i den
diagnostiska och terapeutiska arsenalen vid
habituell abort (Wilton 2002).
Parets karyotyp
Vid habituell abort med tre missfall är
minst en av föräldrarna bärare av en
strukturell kromosomförändring i 5% av
paren. Påvisade translokationer och
inversioner är förenade med en hög risk för
missfall i kommande graviditet. Vid kunskap
om dessa kromosomförändringar bör
paret rekommenderas genetisk rådgivning.
47
Endokrina faktorer
Thyroidea
Thyroideafunktionsstörningar är sällsynta
som orsak till habituell abort (Nyström et
al. 2003).
Prolaktin
Hyperprolaktinemi är inte associerat till
eller orsak till habituell abort.
Corpus luteuminsufficiens
Det föreligger ingen konsensus angående
förekomsten av corpus luteuminsufficiens
och inte heller vad avser diagnostiska
metoder eller behandling. Låga koncentrationer
av hCG efter implantation kan
vara ett resultat av abort och inte i sig en
orsak. Hormonprofiler i den preimplantatoriska
perioden av graviditeter som slutar
som tidig abort skiljer sig inte från
hormonprofiler vid utveckling av en
normal graviditet hos samma patient.
Sänkta S-progesteronvärden och försenad
utveckling av endometriet i menstruationscykler
som inte leder till konception är
troligen ett resultat av dålig follikelutveckling.
PCO ? polycystiskt ovariesyndrom
Patienter med PCO har en ökad frekvens
av habituell abort jämfört med en normal
kontrollgrupp. Risken för spontan abort för
en graviditet hos en PCO-patient är
beräknad till 25 ? 40%. Det finns en
korrelation mellan höga S-LH koncentrationer
i tidig follikelfas och en ökad risk
för spontan abort där en föreslagen
mekanism skulle vara försämrad oocytkvalitet
och/eller negativ inverkan på
endometriet men någon kausalitet
angående detta har inte visats (Li et al.
2000). Vid IVF-behandling av PCOpatienter
vid KK, SU har abortfrekvensen
varit obetydligt förhöjd. Detta kan vara en
effekt av utförd nedreglering.
Behandling med metformin för att minska
insulinresistensen har använts i en ökande
utsträckning för PCO-patienter med
metabolt syndrom och/eller infertilitet.
Framtida studier får avgöra om denna
behandlingsform är lämplig för patienter
med PCO och habituell abort.
Uterusfaktorer
Uterusfaktorer bedöms i första hand leda
till andra trimesterns spontana aborter och
om dessa faktorer föreligger kan de vara
ett bifynd. Uterusfaktorer behandlas
huvudsakligen kirurgiskt men oftast finns
inga kontrollerade randomiserade studier
varför behandlingsresultaten är
svårbedömda.
Kongenitala uterusmissbildningar
Den vanligaste och behandlingsbara
uterusmissbildningen är uterusseptum.
Prevalensen hos kvinnor med habituell
abort är 3%. Risken för spontan abort vid
uterussepetum är beräknad till 45 ? 60%.
Diagnostiken sker med ultraljud, hysteroskopi
och laparoskopi och differentialdiagnosen
mot uterus bicornis är viktig
inför ev behandling. När behandling överv
ägs rekommenderas hysteroskopisk
kirurgi med delning av septat (Homer et al.
2000).
Cervixinsufficiens
För detta tillstånd föreligger inte någon
konsensus angående diagnoskriterier och
av denna anledning är incidensen svårbed
ömd. Vid habituell abort orsakad av
kliniskt misstänkt cervixinsufficiens har
föreslagits att dessa patienter följs seriellt
med transvaginal ultraljudsbedömning av
cervix och inre modermunnen och även
seriell diagnostik och ev behandling av
bakteriell vaginos. Dessa metoder kräver
dock fortsatt utvärdering. Effektiviteten av
cervixcerclage som behandlingsmetod är
fortfarande osäker.
Myom
Såväl submukösa, intramurala som subser
ösa myom ger en ökad frekvens av
spontan abort vid kontrollerade studier.
Tidigare har myom med en minsta diameter
om 5 ? 10 cm ansetts vara indikation
för behandling liksom även mindre
submukösa myom. En tendens finns att
48
betrakta intramurala och subserösa myom
med diameter ner mot 2 cm som
behandlingsindikation. Vid behandling
gäller för submukösa myom i första hand
hysteroskopisk kirurgi medan intramurala
och subserösa myom opereras
huvudsakligen via laparotomi även om
laparoskopisk kirurgi har försökts.
Aschermans syndrom
Intrauterina synekier kan uppkomma efter
aborter såväl spontana som inducerade, vid
uteruskirurgi i form av exeres, sectio,
placentalösning, myomenukleation och
resektioner. Även kroniska infektioner som
t ex tuberkulos kan ge intrauterina
synekier. Det är oklart i vilken grad intrauterina
synekier bidrar till risken för
habituell abort. För att minska risken för
utveckling av intrauterina synekier är det
viktigt med profylax i form av medvetenhet
och försiktighet vid exeres och
annan uteruskirurgi som engagerar
kaviteten.
I noggrant selekterade fall med uterusfaktorer
i form av submukösa myom,
intrauterina adherenser, polyper och
uterusseptum kan hysteroskopisk kirurgi
vara av värde liksom cervixcerclage vid
cervixinsufficiens.
Infektioner
Generella maternella infektioner har
bedömts vara en osannolik orsak till
habituell abort.
Immunologiska faktorer
Vid habituell abort har 30 ? 50% av fallen
varit oförklarade efter endokrinologisk,
anatomisk och kromosomal utredning. Ett
ofta förekommande fynd vid habituell
abort är fibrinoid nekros, intervillösa
tromboser och endotelskador i placenta. Ett
flertal tillstånd kan ge denna reaktion eller
påverkan i placenta exempelvis förekomst
av anti-fosfolipidantikroppar, trombofilier,
viss HLA-tillhörighet och abnormt
cytokinsvar (Clark et al. 2001).
Antifosfolipidantikroppar
Antifosfolipid-antikroppar i form av
antikardiolipinantikroppar och lupusantikoagulans
återfinns hos cirka 15% av
patienter med diagnosen habituell abort.
Patienter med dessa antikroppar kan ha en
missfallsrisk upp mot 70%. Antinukleära
antikroppar och trombocytopeni kan föreligga
och även kliniska symtom på autoimmun
sjukdom. Förekomst av antifosfolipidantikroppar
predisponerar för
maternella placentatromboser och infarkter.
Den exakta mekanismen bakom placentatrombos
hos patienter med habituell abort
och antifosfolipidantikroppar är inte helt
klarlagd. De mekanismer som har föreslagits
inkluderar minskad prostacyklinproduktion
från endotelceller, ökad
tromboxanproduktion från trombocyter
samt minskad protein C-aktivering (Kutteh
et al. 1999a).
Trombofili
Ett flertal tillstånd med trombofili har
rapporterats ge en ökad risk för trombos
och även en ökad risk för spontan abort.
Detta gäller patienter med faktor V-Leiden,
protein C, protein S och antitrombin IIIbrist.
Flera av dessa tillstånd kan förekomma
i heterozygot och homozygot form
där den senare ger mer markerad risk-
ökning. Hyperhomocysteinemi och en
specifik mutation i faktor II, ger ökad risk
för trombos men någon ökad risk för
spontan abort har inte kunnat klarläggas.
Hos enskilda patienter kan flera av dessa
tillstånd förekomma samtidigt och ger då
en kraftig riskökning. Tillstånd med
trombofili orsakar huvudsakligen andra
trimester-aborter och intrauterin fosterdöd
(Brenner et al. 1999, Kutteh et al. 1999b).
Det vanligaste tillståndet med trombofili är
faktor V-Leiden mutation som förekommer
hos cirka 5% i befolkningen och som leder
till aktiverad protein C-resistens (APC-R).
(Dizon-Townson et al. 1997, Wramsby et
al. 2000, Rai et al. 2002)
49
Synpunkter på utredning vid
immunologisk faktor
Det föreligger idag en konflikt mellan den
alltmer expektativa handläggningen av
spontanaborter utan tillgång till exeresmaterial
och möjligheterna att möta ett
ökat behov av kunskap för patienter med
immunologisk orsak till habituell abort.
Det skulle snarast behövas en utökad
diagnostik av exeresmaterial med histologi
och även cytogenetisk undersökning.
Kostnadseffektiviteten för ett allmänt
handläggande enligt denna metod måste
ifrågasättas och dessutom har föreslagna
behandlingsåtgärder låg evidensgrad om
inte patienten har förekomst av antifosfolipidantikroppar.
Retrospektivt kan
det vara av värde att bedöma utfall av
tidigare ultraljudsundersökningar för att
avgöra om det varit fråga om viabla
graviditeter eller blighted ovum. Om den
kliniska rutinen vid missfall är exeres med
PAD-bedömning finns en möjlighet att i
efterhand bedöma dessa data. Om den
kliniska rutinen är ett expektativt handl
äggande vid missfall är det viktigt att vara
observant på att få exeresmaterial till
histologisk och ev cytogenetisk bedömning
när antalet missfall för den enskilda
patienten ökar. Ett alternativ till exeres
skulle kunna vara provtagning med
endometriebiopsi-instrument. Om grundutredningen
inklusive kardiolipinantikroppar
är negativ och man har ultraljudsdata
och PAD-data från patienten talande
för icke kromosomal orsak skulle man i det
enskilda fallet kunna tänka sig trombofiliutredning
men detta får ske efter individuell
bedömning.
Synpunkter på terapi vid immunologisk
faktor
Vid habituell abort och förekomst av
antifosfolipidantikroppar har visats ett
förbättrat graviditetsutfall vid behandling
med Heparin + lågdos acetylsalicylsyra.
För dessa patienter får också övervägas
livslång profylax med lågdos acetylsalicylsyra
och information om livsstilsfaktorer
(Empson et al. 2002).
Patienter med habituell abort och diagnostiserad
trombofili kan behandlas med
Heparin + lågdos acetylsalicylsyra. För
denna patientgrupp föreligger dock ingen
konsensus angående denna behandlingsform.
För såväl lågdos acetylsalicylsyra
som Heparin ska möjligheten till bieffekter
beaktas.
För patienter med oförklarad habituell
abort gäller enligt metaanalys från
Cochrane library (Scott 2003) att behandling med
paternella leukocyter, polade donatorleukocyter
eller intravenös
immunglobulin-behandling (IVIG) inte ger
något förbättrat behandlingsresultat över
placebo för att hindra framtida missfall.
Det är möjligt att vissa subgrupper av
patienter kan ha nytta av behandling med
allogena leukocyter eller IVIG men det
återstår att utvärdera såväl positiva som
negativa effekter av denna terapi och
någon behandling utanför studier ska inte
förekomma.
Metabola och toxiska faktorer
Diabetes mellitus
Vid insulinberoende diabetes mellitus har
visats att dålig blodsockerkontroll i tidig
graviditet är förenat med en ökad risk för
spontan abort huvudsakligen beroende på
embryotoxisk effekt av hyperglykemi.
Under de senaste åren har betydelsen av
denna faktor ifrågasatts och sannolikt
bidrar den till ett relativt lågt antal spontan
aborter och/eller habituell abort.
Wilsons sjukdom
Denna mycket ovanliga sjukdom leder till
en förhöjd abortfrekvens beroende på en
direkt effekt av höga kopparnivåer.
Hyperhomocysteinemi
Klassisk homocysteinuri är en autosomal
recessivt ärftlig metabol sjukdom förenad
med hög frekvens spontan abort. Var god
se underrubriken ?Trombofili?.
50